Investigadores del Hospital Mount Sinai de Nueva York han identificado los mecanismos genéticos y celulares de la enfermedad de Crohn, lo que aporta nuevos conocimientos para futuros tratamientos que podrían ofrecer un enfoque adaptado a los pacientes con esta enfermedad inflamatoria crónica, según publican en la revista 'Nature'.

   Los investigadores descubrieron que el bloqueo de la subunidad común del receptor de citoquinas gp130 puede beneficiar a algunos pacientes con enfermedad de Crohn y podría complementar un tratamiento estándar para la enfermedad de Crohn de moderada a grave conocido como tratamiento contra el factor de necrosis tumoral (FNT).

   Este tratamiento utiliza medicamentos conocidos como inhibidores del FNT para bloquear los glóbulos blancos que producen la proteína FNT, causante de la inflamación.

   La enfermedad de Crohn es una enfermedad intestinal inflamatoria crónica con frecuentes cicatrizaciones anómalas y complicaciones que estrechan o constriñen el paso por el tubo digestivo. Las complicaciones asociadas a la enfermedad se deben a la comunicación entre unas células denominadas macrófagos, que detectan y destruyen las bacterias u organismos nocivos, y unas células conocidas como fibroblastos, que ayudan a la cicatrización de las heridas.

   Los investigadores del Mount Sinai analizaron tejidos inflamados y normales del intestino delgado en humanos y modelos de pez cebra de lesiones intestinales, y demostraron que un nicho de macrófagos-fibroblastos desregulado puede ser impulsado por mutaciones del gen NOD2 asociadas a la enfermedad de Crohn.

   Estos resultados se comunican en el 20º aniversario del descubrimiento de Judy H. Cho, decana de Genética Traslacional y Directora del Instituto Charles Bronfman de Medicina Personalizada de la Escuela de Medicina Icahn, del Mount Sinai, sus colegas y otros, que las variantes genéticas que hacen que la proteína producida por NOD2 pierda su función están asociadas a un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Crohn.

   NOD2 reconoce componentes bacterianos, y el sistema inmunitario intestinal está expuesto a altas concentraciones de bacterias tanto en estados sanos como enfermos. Sin embargo, las razones por las que las mutaciones en NOD2 provocan un mayor riesgo de padecer la enfermedad de Crohn y por las que algunos pacientes no responden a los medicamentos anti-TNF seguían sin estar definidas hasta ahora.

    Los pacientes portadores de mutaciones en NOD2 presentan una mayor expresión génica de fibroblastos y macrófagos activados y, en particular, una elevada expresión génica relacionada con la gp130. Ante este hallazgo, los investigadores creen que el bloqueo de la proteína gp130 podría ayudar a los pacientes que no responden al tratamiento de los medicamentos anti-FNT.

   "Nuestro trabajo define un mecanismo completamente nuevo por el que las mutaciones de NOD2 confieren riesgo, a saber, a través de una diferenciación alterada de los monocitos sanguíneos recién reclutados a lo largo del tiempo --destaca la doctora Cho--. Agudiza los actuales esfuerzos de investigación en los análisis seriados de tejidos y sangre para definir cómo puede mejorarse la no respuesta o la pérdida de respuesta a las terapias anti-FNT".

   Por su parte, Shikha Nayar, primera autora del estudio y candidata al doctorado en el laboratorio de la doctora Cho, apunta que los hallazgos podrían proporcionar un enfoque más personalizado para la futura atención de los pacientes.

   "Hemos desarrollado nuevos modelos in vivo e in vitro para definir los mecanismos y el momento de la progresión de la enfermedad --afirma--. Estos estudios podrían ayudar a adaptar los tratamientos de forma más eficaz para los pacientes de la enfermedad de Crohn portadores de las mutaciones NOD2 y de las firmas elevadas que hemos descrito".